רפואה נתמכת ראיות

Efficacy and safety of intravenous nerinetide initiated by paramedics in the field for acute cerebral ischaemia within 3 h of symptom onset (FRONTIER): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke (ESCAPE-NA1): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial Treatment of stroke with a PSD-95 inhibitor in the gyrencephalic primate brain במחקר שפורסם בלאנסט בפברואר 2025 אנשים עם חשד לאירוע מוחי איסכמי בשלב האמבולנס קיבלו תרופה שאמורה לכאורה להגן על המח מנזקי האיסכמיה. המחקר לא הדגים שוני בין נרינטייד לבין פלצבו, אך מאפשר לנו לדון בספין בתקציר המאמר ובשיטת רנדומיזציה שעלולה להיות לקויה. nerinetide block randomization confidence interval  

Real‑World Data and Clinical Experience From Over 100,000 Multi‑Cancer Early Detection Tests Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study   נתוני "עולם אמיתי" מציגים יחס חיובי אמיתי/חיובי כוזב מוצלח יותר מהנתונים שהתקבלו במחקר הפת'פיינדר, אך מסתמכים על סקר עם אחוז מענה נמוך. MCED-multicancer early detection test CSDR-cancer signal detection rate Positive predictive value True positive Vs false positive

An update on the ongoing NHS-Galleri trial   Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit מאמר דעה ב NEJM מיולי 2024    Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA Ann onc 2020- מקרה בקרה    Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study Lanc onc 7-2023- קוהורט בדיקה אבחנתית במשתתפים עם תסמינים   Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study מחקר סקירה במתנדבים ללא תסמינים   טור של אברי גלעד על הבדיקה- מתוך ישראל היום, 12/2/2025 כתבה במאקו על בדיקת גלרי (בשיתוף אונקוטסט) כתבה באתר של איכילוב כתבה באתר וואלה מידע מאתר אונקוטסט   הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם.  בפרק זה נדבר על פרסומים לציבור אל מול תוצאות שלושת המחקרים שקראנו יחד בפרק הקודם, ובעקר נתמקד ביחס בין בדיקות חיוביות אמיתיות לבדיקות חיוביות כוזבות, נתון המוצג באופן שונה בין פרסומים לציבור לבין תוצאות מחקר הפת'פיינדר כפי שפורסמו בלאנסט. כל הכתבות נצפו שוב בתחילת מאי 2025 כדי לוודא דיוק הציטוטים בפרק.

An update on the ongoing NHS-Galleri trial Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit מאמר ב NEJM מיולי 2024 הממליץ זהירות Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA Ann onc 2020- מקרה בקרה על בדיקה אבחנתית Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study Lanc onc 7-2023- קוהורט על בדיקה אבחנתית בחולים עם תסמינים Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study סקירה במתנדבים ללא תסמינים   הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם.  בפרק זה נדבר על שלושת המחקרים החשובים שעוסקים בבדיקת הדם לגילוי מוקדם של סרטן ונמצאים בידנו באפריל 2025: מחקר מקרה- בקרה על ביצועי הבדיקה, מחקר קוהורט אצל מטופלים תסמיניים על ביצועי הבדיקה, ומחקר קוהורט על התהליך שעוברים אנשים עם בדיקה חיובית אצל מטופלים ללא תסמינים. מדובר בבדיקה עם רגישות גבוהה לשלבים מתקדמים של סרטן ורגישות נמוכה לשלבים התחלתיים, עם ביצועי בדיקה שונים עבור גידולים שונים, ולפי מחקר הפת'פיינדר מהלאנסט- היחס חיובי כוזב-חיובי אמיתי הוא 3:5 (על כל שלושה מקרי חיובי אמיתי, חמישה מקרי חיובי כוזב).

An update on the ongoing NHS-Galleri trial   Multicancer Early Detection Tests — Keeping a High Bar for Evidence of Benefit מאמר דעה מה NEJM   Implosion of Grail’s Galleri Cancer Screening Test? מאמר דעה נוסף    Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA מחקר מקרה בקרה שבדק בין השאר רגישות הבדיקה בשלבים שונים של סרטן   Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study מחקר סקירה במתנדבים ללא תסמינים שבדק בין השאר זמן עד הגעה למסקנה לגבי אבחון סרטן   הפודקאסט מיועד ללימוד שיטות מחקר והתמצאות בקריאה ביקורתית של מחקרים ולא מיועד לייעוץ רפואי. בשאלות לגבי בדיקות מומלצות וטיפולים מומלצים, יש לדון עם רופא.ת המשפחה שלכם.  בדיקת סקירה היא התערבות שנועדה לגלות מחלה בשלב טרם הופעת התסמינים. כמו בכל התערבות גם לביצוע בדיקת סקירה ישנם גם נזקים אפשריים. במקרה של בדיקות סקירה, הנזקים האפשריים הם בין השאר תוצאות חיוביות כוזבות, אבחון יתר, ועומס אבחוני על המטופל. בדיקות הסקירה לסרטן המומלצות כיום, כמו ממוגרפיה, אושרו לאחר מחקר אקראי מבוקר שבדק האם התועלת מהבדיקה רבה מהנזק. לאחרונה משווקת בעולם ובארץ בדיקת דם לגילוי מוקדם של סרטן מסוגים שונים. בדיקה זו עדיין לא נבדקה במחקר אקראי מבוקר (אם כי מחקר גדול כזה מתבצע כעת בבריטניה), ואין וודאות לגבי יעילות הבדיקה במניעת תחלואה קשה או תמותה אל מול הנזקים האפשריים. הבדיקה מבוססת על ריצוף DNA חפשי בדם וקריאת המתילציה על גבי ה DNA כדי לזהות מאפייני מתילציה האופייניים לסרטנים מסויימים. לבדיקה ספציפיות גבוהה מאוד אך לא מושלמת, ורגישות משתנה לפי שלבי מחלה ולפי הסרטן הספציפי. עבור סרטנים בשלב ראשון או שני, רגישות הבדיקה יחסית נמוכה כפי שנצפה במחקר מקרה בקרה. MCED- multicancer early detection Cell free DNA Methylation Sequencing Screening tests Overdiagnosis False positive tests Diagnostic burden Randomized controlled trial

Serum Urate and Risk of Chronic Kidney Disease: A Mendelian Randomization Study Using Taiwan Biobank נספח למאמר   מחקר רנדומיזציה מנדליאנית השתמש בסולם סיכון גנטי לרמת החומצה האורית בדם, ולא מצא קשר בינו לבין הופעת מחלת כליה כרונית. Genetic risk score Mendelian randomization Linkage disequilibrium Uric acid Pleiotropy Confounding by ancestry

Mendelian Randomization as a Tool for Cardiovascular Research Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis   במחקר שמשתמש ברנדומיזציה מנדליאנית צריכים להתקיים שלושה תנאים לפחות: קשר בין המשתנה האינסטרומנטלי (גרסת הגן) לבין גורם הסיכון, העדר פליאוטרופיות, והעדר ערפלן הקשור למוצא. שימוש במשתנים מרובים יגביר את עצמת המחקר כאשר עבור כל משתנה בנפרד הקשר עם גורם הסיכון חלש, יאפשר זיהוי של גן יוצא דופן בהשפעתו על התוצא (חשוד בפלאוטרופיה), ושימוש בטבלה משווה של מאפייני המשתתפים עם גרסאות שונות של אותו גן, תאפשר לנו לבדוק האם יש חשד לפלאוטרופיה או ערפלן הקשור למוצא. כאשר משתמשים במשתנים מרובים, אפשר לחבר את ההשפעה שלהם על התוצא בעזרת רגרסיה, או להשתמש בציון אלל (allele score) המייצג את ההשפעה של גרסה מסויימת על גורם הסיכון, ולבדוק את הציון הזה כמשפיע על התוצא הקליני שמעניין אותנו. LDL-low density lipoprotein Instrumental variable Multiple variants Pleiotropy Confounding by ancestry Allele score

מה זו סיבתיות (והאם LDL  הוא סיבה למחלת לב) Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: a Mendelian randomization analysis סיבתיות יכולה להיות דטרמיניסטית- זאת אומרת פועלת תמיד ובאופן עקבי לגרימת התוצאה, אך לרוב כאשר נדבר על סיבות הן אינן כאלו. ניתן לשאול האם הסיבה היא הכרחית, מספיקה, או פשוט הסתברותית. כאשר יש גורם הכרחי, התוצאה לא תיגרם ללא נוכחותו. כאשר יש גורם מספיק, נוכחותו תגרום תמיד לתוצאה. סיבתיות הסתברותית היא הסיבתיות עליה בדרך כלל אנחנו מדברים במחקרים רפואיים, ומשמעותה היא שנוכחות של גורם מסויים מגבירה את הסיכוי לתוצאה. לרוב לא מדובר בסיבתיות הכרחית או מספיקה אלא רק בגורם תורם. מחקר שהשתמש ברנדומיזציה מנדליאנית בדק האם הקשר בין LDL למחלת לב איסכמית הוא סיבתי, בעזרת שימוש במספר גנים הקשורים לרמת LDL  בדם. Causality Causation Necessary and sufficient causes Contributory  cause Probabilistic causation Reverse causation Deterministic causation Linear causality Alleles Polymorphism rs number

Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study   במחקרים תצפיתיים קשה מאוד להוכיח סיבתיות. רנדומיזציה מנדליאנית היא שיטת מחקר תצפיתית שבכל זאת מקרבת אותנו להוכחה או שלילה של סיבתיות. הרנדומיזציה שמדובר בה מתרחשת בשלב מוקדם מאוד בחיים, בשלב יצירת הגמטות או שלב הביצית המופרית. מנדל, נזיר ומדען מהמאה ה 19 גילה שישנו קוד לתכונות של הייצורים החיים, ובתהליך יצירת הגמטות (תאי המין), יש רנדומיזציה- כאשר ישנן שתי גרסאות לקוד אצל ההורה, תא המין יכלול באופן רנדומלי אחת מגרסאות אלו בלבד, וגרסה זו תגיע לביצית המופרית שממנה יווצר הייצור החדש. התהליך הזה מייצר רנדומיזציה בין אנשים שונים באוכלוסיה- חלקם יקבלו גרסה אחת של הקוד, ולכן תהיה להם תכונה מסוימת, וחלקם גרסה אחרת, שתגרום לתכונה אחרת. אם אנחנו רוצים לחקור תכונה מסוימת, למשל HDL גבוה יותר, כגורם סיכון למחלה, למשל מחלות לב וכלי דם, אפשר להשתמש ברנדומיזציה מנדליאנית- לבדוק אצל משתתפים במחקר נשאות לקוד גנטי הקשור לרמה גבוהה יותר של HDL , ואז לבחון האם קוד זה קשור לשכיחות נמוכה יותר של התקפי לב. ספוילר: הקשר בין HDL לפחות התקפי לב הופרך במחקרים מסוג זה. mendelian randomization trait gametes zygote HDL- high density lipoprotein

Causal inference for clinicians The Environment and Disease: Association or Causation?   איך נשתכנע שיש קשר סיבתי בין שני דברים? נחשוב על כל שאר הדברים שיכולים לייצר קשר (שאינו סיבתי) ביניהם: סיבתיות הפוכה, ערפלנים, הטיות אחרות, שיטות סטטיסטיות לקויות, טעות מדגם, ספין והונאה. רק אם כל שאר האפשרויות לא סבירות, נקבל את העובדה שקיימת סיבתיות. בדרך כלל נוכל לשלול את שאר האפשרויות רק במחקרים עם רנדומיזציה. במקרים בהם לא נוכל לעשות כך, ניאלץ להיעזר בקריטריונים של ברדפורד היל. causality/causation reverse causation confounders bias sample error spin fraud